长寿是人类不懈的追求,目前,已有药物进入临床试验,并有可能在未来几年上市。资本市场也非常重视抗衰老药物的研发,在这个领域已经投入了大量资金。主要制药公司转向抗衰老药物,创业公司也迅速发展。例如,现有的管线药物如Unity Biotechnology、resTORbio、CohBar等已经进入临床试验。美国生物技术公司resTORbio成立于2016年,专注于人类抗衰老药物的研发。目前,两种抗衰老mTORC1抑制剂正在临床试验中;Unity Biotechnology成立于2011年,有两种药物处于临床第一阶段;CohBar公司成立于2007年,已经有一种药物处于临床第一阶段。 通过对短寿动物模型的研究,有2000多个基因会影响生物体的寿命。每种基因与它联系的通路调节着生物体,从而影响生物体的寿命。例如,低水平的IGF信号可导致与生命相关的疾病,如癌症、自身免疫性疾病、阿尔茨海默病等。基因对寿命的调节涉及广泛,包括人类营养、药物、日常化妆品可能影响基因的表达和调节。数百个调节衰老寿命的基因已经被鉴定出来,其中大部分涉及常见的信号传导途径,如胰岛素信号传导、自噬、氧化磷酸化和TOR信号传导,所有这些都涉及寿命的调节。此外,延长寿命的途径往往在进化上是保守的,破坏胰岛素IGF1途径可以延长酵母、蠕虫、苍蝇和小鼠的寿命,IGF1R突变也与人类寿命有关。因此,进化保守基因的信号通路是药物发现的重要目标。
最显著的例子是SIRT1(白藜芦醇的靶标)和TOR(雷帕霉素的靶标)。TOR被抑制后,酵母和哺乳动物的寿命均延长。在那之后,人们做了临床试验,但是发生了意外。Novartis发现雷帕霉素可以提高老年志愿者的免疫功能,这将导致严重的副作用。因此,研究人员合成了它的类似物,并将它命名为“Rapalogs”。2017年,Novartis将这项工作转移到resTORbio。其他生物公司也引入了TOR抑制剂,如Mount Tam Biotechnologies公司的rapalog TAM-01。然而,白藜芦醇不如雷帕霉素幸运,2008年,葛兰素史克公司(GSK)斥资7.2亿美元收购了研究白藜芦醇的公司Sirtris。然而,实验结果令葛兰素史克失望。白藜芦醇不能延长小鼠的研究寿命。此后,研究逐渐结束。
谈到衰老研究,我们必须提到端粒,染色质末端的一种蛋白质。在小鼠实验中,它随着细胞分裂和年龄的增长而缩短。端粒酶可以调节端粒的长度。端粒酶的过度表达可以使24%的小鼠比平均寿命更长,且不会导致癌症。这也是活性端粒酶治疗研究和开发的实验基础。